Covid-19 - Remdesivir - Plötzlich wird ein nicht zugelassenes und ausrangiertes Ebola-Mittel als Heilsbringer gepriesen

DMZ – WISSENSCHAFT / GESUNDHEIT ¦ David Aebischer ¦

 

Während die Corona-Pandemie die Gesellschaften weiter lahmlegt, wachsen die Hoffnungen auf baldige Lockerungen. Ein Impfstoff oder auch wirksame Medikamente könnten die Situation massgeblich entspannen — Hunderte davon wollen sich derzeit beweisen. Doch noch stehen Ärztinnen und Ärzte fast mit blanken Händen da.

Geleakte Zwischenergebnisse, eilige Pressekonferenzen und nun die Zulassung? Im Rennen um ein Corona-Medikament scheinen wissenschaftliche Prinzipien gerade ausser Kraft gesetzt.

 

Auf Remdesivir werden grosse Hoffnungen gesetzt

In den USA wurde Remdesivir per Notfallzulassung für erweiterte Zwecke zugelassen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) hat das Mittel als erste Therapie bei Covid-19 zur bedingten Zulassung empfohlen.

Weiterhin bleiben viele Fragen offen. Die Daten zeigen noch nicht, dass Remdesivir das Sterberisiko verringert oder dass die Behandlung dazu führt, dass weniger Leute beatmet werden müssen. Die Daten zu mehreren Tausend Patienten werden derzeit noch erhoben. Es gibt kaum Studien, die sowohl eindeutige Schlüsse zulassen als auch unabhängig geprüft und veröffentlicht wurden.

 

Möglicherweise kommt Remdesivir nur für einen Teil der Patienten infrage. Für schwere Verläufe braucht es jedoch vermutlich andere Medikamente mit einem anderen Wirkstoffprinzip.

 

Remdesivir ist ein antiviraler Wirkstoff aus der Gruppe der Nukleosid-Analoga und RNA-Polymerase-Inhibitoren für die Behandlung der Coronaviruskrankheit Covid-19. Es hat ein breites Wirkspektrum und ist unter anderem gegen Coronaviren, Ebolaviren und RSV wirksam. Remdesivir ist ein Prodrug eines aktiven Wirkstoffs, der im Körper zum Triphosphat metabolisiert wird und die virale RNA-Synthese und die Virusvermehrung hemmt. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion verabreicht. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, erhöhte Transaminasen und ein Hautausschlag.

synonym: Remdesivirum, GS-5734, RDV

 

Experimentelle Medikamente

Gerade bei schweren Krankheitsverläufen aber steigt das Risiko, dass die Patienten an Covid-19 sterben. Im Ernstfall greifen Ärzte daher auch auf experimentelle Medikamente zurück, etwa solche, die sich eigentlich gegen andere Viruserkrankungen richten – im sogenannten “compassionate use“. Aktuell konzentrieren sich wie beschrieben die Hoffnungen vor allem auf ein Mittel: Remdesivir. Eigentlich ein ausrangiertes Ebola-Mittel, das bislang nicht zugelassen war.

 

Gefährlicher Weg, denn die Ergebnisse widersprechen sich

Der Druck ist gross und darum war die Berichterstattung äusserst turbulent. Zuerst fachte ein Mitschnitt einer Studien-Klinik in Chicago die Hoffnungen an, wenige Tage später bremsten geleakte Zwischenergebnisse einer Studie aus China die Erwartungen. Bis die US-Gesundheitsbehörde National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) wieder positive Ergebnisse publizierte: Remdesivir habe bei Patienten zu einer schnelleren Entlassung geführt. Der Börsenkurs raste hoch und genauso schnell wieder runter. Eine Achterbahnfahrt.

Und genau das ist das Problem: Informationen drängen stückchenhaft in die Öffentlichkeit. Es braucht aber vor allem solide Ergebnisse.

 

Scheinbar hat das Medikament entscheidende Vorteile

Ein Virus unter Kontrolle zu bringen, ist gar nicht so leicht. Auf Oberflächen kommt man ziemlich leicht mit Desinfektionsmittel und Alkohol gegen die Minierreger an. Doch sobald die Viren in menschliche Zellen eindringen, schadet jedes aggressive Mittel auch den eigenen Zellen. Da Viren im Gegensatz zu Bakterien keinen eigenen Stoffwechsel haben, sondern Bestandteile menschlicher Zellen kapern und missbrauchen, gibt es weitaus weniger Angriffspunkte, mit denen die Wirkstoffe gezielt nur das Virus ausschalten.

 

So sehr einige Medikamente bereits in den Himmel gelobt werden: Noch befinden sie sich alle in klinischen Studien – oder noch nicht einmal das. Remdesivir gilt schon seit Beginn des Ausbruchs im chinesischen Wuhan als aussichtsreicher Kandidat und wurde auch bei schwer kranken Patienten schon experimentell eingesetzt. Berichte über einen erfolgreichen Einsatz in Einzelfällen reichen nicht. Das staatliche Wuhan Institute of Virology hat laut Wall Street Journal am 21. Januar 2020 zusammen mit einem Militärlabor ein Patent für die Anwendung von Remdesivir zur Behandlung der 2019-nCoV-Infizierten in China angemeldet. Gilead hatte Dosen des ursprünglich für die Bekämpfung der Ebolakrise entwickelten antiviralen Wirkstoffs an Ärzte zur Notfallbehandlung einzelner Patienten ausgegeben. 

 

Man braucht grosse klinische Studien, die ein Mittel unter kontrollierten Bedingungen testen, um zu wissen, ob es wirkt.

 

Remdesivir wurde seit 2003 gegen Ebola entwickelt

Der Wirkstoff war anfangs gar nicht für das Coronavirus gedacht, sondern galt als Hoffnung gegen den Ebola-Ausbruch in Westafrika. Doch andere Mittel schnitten in den Tests deutlich besser ab. Dieser Rückschlag sorgt nun für einen entscheidenden Vorteil: Man verfügt bereits über jahrelange Erfahrung darüber, wie der Mensch das Medikament verträgt. Die erste wichtige Hürde ist damit schon genommen. Die zweite wichtige Hürde: wie effektiv das Mittel das neuartige Coronavirus bekämpft.

 

Wie Remdesivir wirkt

Ziel eines jeden Virus ist es, eine menschliche Zelle zu kapern und sie dazu zu bringen, mehr Viren zu produzieren – ein Virus ist allein nicht fähig, sich zu vermehren.

Remdesivir hat antivirale Eigenschaften mit einem breiten Wirkspektrum gegen eine Reihe von RNA-Viren. Dazu gehören Coronaviren wie SARS-CoV-2 und MERS-CoV sowie das Ebola-Virus und RSV (Respiratorisches-Synzytial-Virus). Die Effekte beruhen auf der Integration in die virale RNA, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Synthese führt. Es hemmt selektiv die virale RNA-Polymerase, die virale RNA-Synthese und die Virusreplikation. Das Triphosphat des aktiven Wirkstoffs steht im Wettbewerb mit dem natürlichen Substrat Adenosintriphosphat (ATP). Der aktive Metabolit GS-441524 hat eine Halbwertszeit von 27 Stunden.

Das Virus bringt anders gesagt sein Erbgut mit in die Zelle: einen RNA-Strang, der alle nötigen Informationen für jedes Bauteil des Virus enthält. Er ist damit auch der Bauplan für ein ganz spezielles Enzym, das in menschlichen Zellen gar nicht vorkommt, das Virus aber unbedingt braucht: die RNA-Polymerase. Dieses Enzym vervielfältigt das Erbgut des Virus – und baut aus den vier RNA-Bausteinen neue Erbgutstränge. Remdesivir tarnt sich als einer der vier Bausteine für die RNA. Die RNA-Polymerase des Virus erkennt keinen Unterschied, baut den falschen Baustein ein – und der Kopiervorgang stoppt. Es entstehen keine oder weniger Viruskopien.

Zellen verfügen zwar über eingebaute Reparaturmechanismen. Doch auch die scheint Remdesivir zu stören.

 

Forscher haben Remdesivir bereits an zwei anderen Coronaviren getestet – an SARS und MERS. Im Falle von MERS konnte man sehen: Prophylaktisch verabreicht schützte es bei Affen sogar vor der Krankheit. Bekamen es die Tiere erst nach der Infektion, reduzierte es die Schäden in der Lunge. Gerade solche Lungenschäden sind bei SARS-CoV-2 ein grosses Problem.

In Zellkulturen zeigte sich ebenfalls: Remdesivir hemmt die Vervielfältigung dieser drei Coronaviren. Bei anderen Viren war es weniger wirksam – ein gutes Zeichen. Zwar geht man davon aus, dass das Mittel ein Breitbandvirostatikum ist, aber je spezieller es nur bestimmte Viren hemmt, desto effektiver könnte es sein.

Angesichts der schnellen Ausbreitung in China versuchten Ärzte daher schon zu Beginn der Pandemie, Remdesivir zur Bekämpfung des neuen Coronavirus einzusetzen – und der Hersteller stellte es kostenfrei zur Verfügung.

 

Wenn man genauer hinschaut, zeigt sich ein Problem

Erfolgversprechende Studien bei anderen Krankheiten, egal ob bei Ebola oder sogar SARS und MERS, können höchstens darauf hinweisen, wie effektiv Remdesivir das neue Coronavirus bekämpfen könnte. Von einem Virus lässt sich nicht so leicht auf ein anderes schliessen.

 

Remdesivir vermutlich nur für die frühe Phase geeignet

Während nach und nach erste Ergebnisse aus Studien mit Remdesivir publiziert wurden (viel zu klein, um aussagekräftig zu sein), wiesen unabhängige Wissenschaftler bereits auf ein mögliches Problem hin. Sie halten Remdesivir bei Patienten mit schweren Verläufen für ungeeignet. Sie argumentieren, dass die Krankheit praktisch in zwei Phasen abläuft: Zuerst befindet sich das Virus in den oberen Atemwegen, später auch in der Lunge. Es vervielfältigt sich – und ist zu diesem Zeitpunkt angreifbar, etwa für Remdesivir.

 

In der darauffolgenden Phase aber sorgt vor allem das körpereigene Immunsystem der Patienten für die Symptome. Es zeigt eine übersteuerte Immunreaktion, den sogenannten Zytokinsturm. Dagegen kann so ein antivirales Mittel aber nichts ausrichten. Der Vorschlag: Man sollte Remdesivir schon früher geben. Nur wann ist dafür der richtige Zeitpunkt?

Es geht um die wenigen ersten Tage nach den ersten Krankheitsanzeichen – also noch bevor sich entscheidet, ob die Krankheit weiterhin mild verläuft oder einen schweren Verlauf nimmt. Danach könnte Remdesivir womöglich seinen Nutzen verlieren.

 

Studien zeigen widersprüchliche Ergebnisse?

Diese Einschätzung scheint sich nun zu bestätigen. Erst wurde im Fachmagazin “The Lancet” die Studie aus Wuhan publiziert, deren Zwischenergebnisse Ende letzter Woche bereits geleakt wurden – und so dazu führten, dass der Hoffnungsträger Remdesivir plötzlich als gescheitert galt. Das Mittel habe weder Todesfälle verhindert noch die Genesung beschleunigt.

Die finalen Ergebnisse zeigen aber vor allem eins: dass die Studie nichts aussagt. Die Ergebnisse sind nicht signifikant. Am Ende fehlten den Ärzten und Wissenschaftlern in den chinesischen Krankenhäusern schlicht die Probanden, weil der Ausbruch abebbte. Aus diesem Grund wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Daraus ein Scheitern von Remdesivir abzuleiten, wäre falsch.

 

Die erste grosse und seriöse Studie zeigt, dass Remdesivir bei Patienten zu einer schnelleren Entlassung geführt habe. Sie konnten das Krankenhaus nach 11 statt 15 Tagen verlassen – im Vergleich zu einer Placebo-Gruppe. Die Daten seien darüber hinaus statistisch signifikant und es sei daher ethisch nicht vertretbar, anderen nur ein Placebo zu verabreichen. Die Ergebnisse zeigen auch, dass wie vermutet eine frühe Gabe entscheidend ist. Bei Affen konnten Wissenschaftler mit dem frühzeitigen Einsatz sowohl Atemwegserkrankungen verhindern und Schäden im Lungengewebe verringern. Immerhin also: die Datenlage wird besser und die Hinweise auf einen Nutzen verdichten sich.

Doch Experten haben weiterhin offene Fragen. Beispielsweise ist nicht belegt, dass die Gabe von Remdesivir die Todesraten verringert. Genauso gibt es über Nebenwirkungen wenig Daten. Bislang heißt es, der Einsatz sei sehr sicher. Was dafür sprechen könnte: Nach der FDA hat nun auch die die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) Remdesivir Ende Juni als erste Therapie bei Covid-19 zur bedingten Zulassung empfohlen.

 

Auch andere Wirkstoffe haben Nachteile

Fakt ist: Die Studienlage ist weiterhin dünn. Das gilt nicht nur für Remdesivir, sondern auch für die Konkurrenz. Die übrigen Kandidaten, beispielsweise das Malariamittel (Hydroxy-)Chloroquin oder die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir, beide für andere Krankheiten zugelassen, haben in ersten klinischen Studien ebenfalls enttäuscht.

 

Wir brauchen solide Ergebnisse 

Die Ereignisse der letzten Wochen zeigen erneut, wie sehr die Regeln der Kommunikation über neue Forschungsergebnisse in Zeiten einer Pandemie ausser Kraft gesetzt sind. Für den Hersteller von Remdesivir und die WHO war es peinlich und schädigend, dass die Zwischenergebnisse der chinesischen Studie geleakt wurden. Prompt folgten positive Ergebnisse auf fast eilig wirkenden Pressekonferenzen. Wissenschaft ist immer ein Hin und Her – aber eigentlich ein Hin und Her auf Basis validierter Daten.

Da sich Politik und Gesellschaft derzeit nicht in Geduld üben, muss es die Wissenschaft umso mehr tun – und auf ihren Prinzipien beharren. Es braucht am Ende unabhängig geprüfte und veröffentlichte Studienergebnisse. Und das schwarz auf weiss.

 

Für eine Zulassung, die mehrere Millionen potenzielle Patienten betrifft, braucht es valide und überzeugende Studienergebnisse. Ganz egal, ob am Ende Remdesivir oder ein anderer Wirkstoff das Rennen macht: Ein Medikament gegen das Coronavirus muss nicht nur die Krankheit und die Viren bekämpfen können, sondern auch verträglich sein. Remdesivir scheint bei Sauerstoffmangel, wenn Ärzte es früh verabreichen, die Heilung zu verbessern. Es fehlen allerdings weiterhin überzeugende Daten, dass damit auch Todesfälle verhindern werden können.

Trotzdem braucht es für schwer kranke Patienten und die zweite Phase der Covid-19-Erkrankung braucht es geeignete Medikamente. Im Hintergrund der ganzen Remdesivir-Diskussion müssen auch hier Forscher Erfolg versprechende Präparate prüfen und Ergebnisse vorlegen.

 

Voreilige Schlüsse, egal in welche Richtung, gefährden die langfristige Gesundheit oder gar das Leben der Patienten. Übereilte Aktionen holen uns früher oder später ein. Dann ist es für die Patienten schon zu spät.

 

Welche Kritik gibt es an der EU-Zulassung?

Der namhafteste Kritiker in Deutschland ist Uwe Janssens, Präsident der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI). Er betont, bisher gebe es keinen publizierten Beleg dafür, dass Remdesivir die Sterblichkeit senke: "Es gibt keine Evidenz dafür, dass wir hier Leben retten." Erfolgreiche Behandlung bedeute für ihn unter anderem auch substanzielle Sterblichkeitsreduktion. Und die sei nach derzeitigem Stand nicht gegeben.

"Es fehlen definitiv valide und verlässliche Langzeitergebnisse für Covid-19-Patienten", betont Janssens zudem. "Und prinzipiell würden wir uns in der Intensivmedizin wünschen, dass solche Studienergebnisse durch eine weitere Studie bestätigt werden."

 

Fätkenheuer von der Uniklinik Köln weist die Kritik zurück: "Wenn man liest 'vier Tage weniger krank gewesen', sagt man vielleicht: Naja, was soll's? Macht das soviel aus? Aber es ist natürlich ein himmelweiter Unterschied, ob jemand auf die Intensivstation kommt und künstlich beatmet wird, oder ob ihm das erspart bleibt. Und das kann von diesem Medikament abhängen, solche Fälle haben wir in der Studie gehabt."

 

Auch Swissmedic erweitert den Einsatz von Remdesivir

Remdesivir kann in der Schweiz ab sofort auch ausserhalb von klinischen Studien zur Behandlung von COVID-19 Patienten breiter eingesetzt werden.

 

Die Schweizerische Heilmittelbehörde Swissmedic hat nach einer sorgfältigen Prüfung in Rekordzeit entschieden, dass Remdesivir vorübergehend in Verkehr gebracht werden darf. Damit können ab sofort mehr COVID-19 Patientinnen und Patienten behandelt werden, während die Zulassungsunterlagen begutachtet werden.

 

Swissmedic hat am 29. Juni 2020 ein Gesuch für die befristete Zulassung von Remdesivir erhalten und ein Schnellverfahren für die Zulassung gestartet. Gestützt auf die vom Bundesrat erlassene Notverordnung zur Bekämpfung des Coronavirus hat Swissmedic nach einer Nutzen-/Risiko-Analyse am nächsten Tag verfügt, dass Remdesivir vorübergehend in Verkehr gebracht werden darf.

 

Breiterer Einsatz

Die Präparate mit dem Wirkstoff Remdesivir, die unter dem Handelsnamen «Veklury» vertrieben werden, können bis zum Zulassungsentscheid oder bis zur Aufhebung der entsprechenden notrechtlichen Grundlage in Schweizer Spitälern ohne Zulassung zur Behandlung von COVID-19-Patientinnen und Patienten eingesetzt werden.

Behandelnde Ärztinnen und Ärzte erhalten so unmittelbar zusätzliche Therapiemöglichkeiten für Patientinnen und Patienten, die an einer SARS-CoV-2-bedingten Lungenentzündung leiden und zusätzlich Sauerstoff benötigen. Das Präparat steht auch Patientinnen und Patienten ausserhalb bewilligter klinischer Versuche sowie des bewilligten «Compassionate Use»-Programms zur Verfügung, während das eingereichte Zulassungsgesuch begutachtet wird. Unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels werden engmaschig überwacht, damit die Patientensicherheit gewährleistet ist.

 

Gewissenhafte Risikoanalyse

Die Swissmedic Expertinnen und Experten stützten ihre Beurteilung auf vorhandene Daten zur Qualität und Herstellung, nicht-klinische Sicherheitsprüfungen (Präklinik) sowie auf klinische Studiendaten und ergänzende Sicherheitsinformationen beim Einsatz von Remdesivir aus «Compassionate Use»-Programmen. In einer breit angelegten klinischen Studie mit dem Wirkstoff Remdesivir in den USA war das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei COVID-19 Patienten mit Lungenentzündung, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, positiv. Bei fast einem Drittel der Probanden verkürzte sich die Krankheitsdauer.

Der rasche Entscheid, Remdesivir während des noch laufenden Zulassungsverfahrens zur Anwendung freizugeben, war nur dank der Zusammenarbeit mit anderen Bundesstellen und Vorgesprächen mit der Gesuchstellerin möglich.

Swissmedic bearbeitet alle Gesuche in Zusammenhang mit der COVID-19 Pandemie mit der angemessenen Priorität und Dringlichkeit.

 

Wer soll mit Remdesivir behandelt werden?

Das Mittel sei in der Studie sowohl bei leichter wie bei schwer erkrankten Patienten getestet worden, berichtet Fätkenheuer von der Uniklinik Köln. Die Studie habe gezeigt, dass vor allem Patienten in einer frühen Phase der Krankheit von Remdesivir profitierten.

 

Was kostet die Behandlung mit dem Medikament?

Eine fünftägige Behandlung mit Remdesivir wird nach Unternehmensangaben bei Bestellung durch die US-Regierung 2340 Dollar - umgerechnet etwa 2000 Euro - pro Patient kosten. 

Der Forscher Fätkenheuer kritisierte den Preis als "enorm hoch": "Ich würde schon erwarten, dass gesamtgesellschaftliche und ethische Gesichtspunkte bei einem Medikament wie Remdesivir eine Rolle spielen", sagte er dem "Kölner Stadt-Anzeiger".

 

Verfügbarkeit in der Schweiz

"Die Schweiz hat sich eine bestimmte Menge von diesem Arzneimittel diese Woche noch gesichert", sagt ein Sprecher des Bundesamts für Gesundheit gegenüber dem «Blick». Die Bestände reichten allerdings nur auf kurze Sicht, so der Sprecher weiter.

 

 

Quellen: